22.11.2021      19      0
 

Развитие опухолей замедлили расщеплением белка-регулятора клеточного цикла

Немецкие исследователи снизили выживаемость раковых клеток с помощью соединения, способствующего убиквитилированию и последующему расщеплению белка…


Немецкие исследователи снизили выживаемость раковых клеток с помощью соединения, способствующего убиквитилированию и последующему расщеплению белка aurora-A. При этом они подтвердили, что киназа aurora-A, участвующая в регуляции клеточного цикла, обладает вдобавок и некаталитической функцией. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.

Своей ролью в регуляции клеточного цикла прежде всего известны циклин-зависимые киназы (CDK), однако важное значение имеют и серин-треониновые протеинкиназы семейства aurora: у многоклеточных животных это киназы aurora-A и aurora-B. Гиперэкспрессия белка aurora-A наблюдается при многих видах рака, поэтому он является давней мишенью онкотерапии. Однако препараты, ингибирующие киназную активнуть aurora-A, не показывают внушительных результатов в клинических испытаниях.

Возможную причину этому, по мнению команды ученых из университетов Вюрцбурга и Франкфурта под руководством Эльмара Вольфа (Elmar Wolf), следует искать не в протеинкиназной роли aurora-A, а в некаталитической. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи решили не ингибировать, а разрушить белок aurora-A в раковых клетках. Для этого они создали PROTAC-конструкцию (JB170), состоящую из специфического ингибитора aurora-A ализертиба, соединенного этиленгликолевым линкером с талидомидом — молекулой, аффинной к белку cereblon, который может входить в состав Е3-убиквитинлигазного комплекса.

PROTAC-конструкция: синим цветом показан талидомид, черным — линкер из двух молекул этиленгликоля, зеленым — ализертиб

Elmar Wolf et al. / Nature Chemical Biology, 2020

Поделиться

PROTAC-молекула действует таким образом, что, специфично связываясь ализертибом с aurora-A, она одновременно связывается талидомидной частью с cereblon. При этом Е3-убиквитин-лигазный комплекс, в состав которого входит cereblon, оказывается рядом с aurora-A, вследствие чего белок подвергается убиквитилированию, а затем — расщеплению в протеасоме.

Стабильность белка aurora-A в клетках нейробластомы линии IMR5 при шестичасовой инкубации в контрольном растворе (черным) и в содержащем PROTAC-молекулы JB170 (синим). Оба образца содержали циклогексимид (СНХ) в качестве ингибитора синтеза белка, чтобы остановить процесс во всех клетках одновременно. В качестве контроля — стабильный белок α-винкулин

 

Наиболее важным шагом в исследовании стало доказательство того, что в присутствии JB170 раковые клетки хуже выживают. Ученые проверили влияние созданной PROTAC-молекулы на клетки лейкемии линии MV4-11 окрашиванием аламаровым синим — индикатором жизнеспособности клеток. Оказалось, что после инкубации клеток с JB170 в течение 72 часов доля выживших раковых клеток составила лишь 32% от контроля. Схожие результаты были получены в результате клоногенного (способности к формированию новых колоний) анализа клеток линии IMR5, также после 72 часов инкубации.

Слева: уровень выживаемости клеток MV4-11 спустя 24, 48 и 72 часа инкубации контрольных образцов (черным) и обработанных JB170 (синим). Справа: клоногенный анализ клеток IMR5, 72 часа инкубации, окрашивание кристаллическим фиолетовым

Elmar Wolf et al. / Nature Chemical Biology, 2020

Поделиться

Авторы исследования отмечают высокую эффективность PROTAC-конструкции в сдерживании темпов роста раковых клеток и предполагают, что меньшие успехи ингибиторов aurora-A в отдельности связаны с недооценкой некаталитической функции этого белка и ее роли в регуляции клеточного цикла. В последующих работах ученые планируют приступать к экспериментам in vivo.

Успехи в лечении онкологических заболеваний внушают оптимизм, но порой бывают неоднозначны. Мы уже рассказывали о том, что в последнее время смягчились требования к доказательству эффективности онкотерапевтических средств, из-за чего многие из них могут быть бесполезны.

Наталия Миранда

https://nplus1.ru/

Ключевые слова:

Читайте также:
Как бороться с выгоранием и преодолеть осеннюю усталость

Если несмотря на отдых, с утра вы постоянно чувствуете себя разбитым, то на лицо синдром хронической усталости. Помогут режим, питание, активности и медитации
Подробнее »»

Источник


Об авторе: admin

Ваш комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Ученые нашли связь между детским аутизмом и нарушением микрофлоры кишечника

Ученые нашли связь между детским аутизмом и нарушением микрофлоры кишечника

Специалисты определили механизм, из-за которого измененные виды бактерий кишечника приводят к аномальной...

Лучшие перекусы для тех, кто следит за фигурой

Лучшие перекусы для тех, кто следит за фигурой

Они не повредят режиму. Чтобы хорошо себя чувствовать, поддерживать свою работоспособность, вес, нам...

Учёные назвали способ предсказать смерть от CoViD-19

Учёные назвали способ предсказать смерть от CoViD-19

Специалисты из медицинского колледжа Weill Cornell в США выявили, что по повреждению правой части сердца у...